国内首款自研MET抑制剂上市 伯豪检验助力药物选择
6月23日,我国首个特异性靶向MET激酶的小分子抑制剂药赛沃替尼片获批上市。这意味着中国迎来了首款获批的选择性MET抑制剂,这也是全球获批的第3款MET抑制剂。
中国II期临床试验结果显示:赛沃替尼单药治疗既往全身性治疗失败或无法接受化疗的MET外显子14跳变NSCLC患者,49.2%的可评估疗效的患者出现确认缓解。
MET抑制剂为非小细胞肺癌患者带来新选择,也为胃癌、结直肠癌及脑胶质瘤等患者带来新的治疗方向。
2021年6月23日,国家药品监督管理局通过优先审评审批程序附条件批准和记黄埔医药(上海)有限公司申报的1类创新药赛沃替尼片(商品名:沃瑞沙/ORPATHYS)上市。该药为我国拥有自主知识产权的创新药,用于含铂化疗后疾病进展或不耐受标准含铂化疗的、具有间质-上皮转化因子(MET)外显子14跳变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者。
赛沃替尼(Savolitinib)可选择性抑制MET激酶的磷酸化,对MET 14号外显子跳变的肿瘤细胞增殖有明显的抑制作用。该品种为我国首个获批的特异性靶向MET激酶的小分子抑制剂,其上市为具有MET14外显子跳变的晚期非小细胞肺癌患者提供了新的治疗选择。
赛沃替尼是一种针对MET突变的口服药物,可选择性抑制MET激酶的磷酸化,对MET 14号外显子跳变的肿瘤细胞增殖有明显的抑制作用。
国家药监局对赛沃替尼的批准,是基于一项中国II期单臂临床研究的结果。入组患者为伴有METex14的NSCLC患者,包括肺肉瘤样癌(PSC)患者。结果显示,赛沃替尼表现出良好和持久的抗肿瘤活性。中位随访17.6个月,总缓解率(ORR)为42.9%、中位无进展生存期(PFS)为6.9个月。
c-MET信号通路
MET基因全名间质上皮转化因子,位于人染色体 7q21-q31,蛋白由α亚基和β亚基以二硫键形式连接,属于酪氨酸激酶受体超家族成员。
HGF是目前发现的c-MET的唯一配体,主要表达于间质细胞,也可表达于肿瘤细胞,通过自分泌机制发挥作用。HGF的结合导致细胞内激酶域中酪氨酸残基的c-MET二聚化和反磷酸化,并使MET结合域内酪氨酸残基进一步磷酸化。这种自磷酸化会导致信号传导效应因子的募集,进而激活下游信号通路,如Ras/Raf/MEK/MAPK等途径。
c-MET 通路异常激活主要包括MET 14号外显子跳跃突变、MET 扩增和 MET 蛋白过表达 3 种类型,均可导致肿瘤的发生。
MET靶点不仅是NSCLC的原发性驱动基因和耐药原因,也参与其他类型肿瘤的发生发展,其功能失调已被证实是肿瘤发生的驱动因素。
MET 14 号外显子跳跃突变是 NSCLC 的一项独立的预后不良指标,并且是 NSCLC 的一项独立致癌因素。
2014 年美国癌症基因研究组(The Cancer Genome Atlas,TCGA)通过对 230 例肺腺癌的 mRNA 和 DNA 高通量测序结果进行序列比对分析,发现约 4% 的肺腺癌存在MET 14号外显子跳跃突变(MET exon14 skipping mutation)。之后发现, NSCLC 中MET 14 号外显子的剪接位点突变率为 3%~4%,肺肉瘤样癌(pulmonary sarcomatoid carcinoma,PSC)中突变率更是高达 4.9%~31.8% 。另外其他癌症类型如胃癌(7.1%),结直肠癌(0-9.3%),脑胶质瘤(0.4%)都发现了MET基因的14号外显子跳跃式突变。而在接受EGFR-TKI治疗发生耐药性的患者中,除EGFR T790M主流突变外,另有一定比例的患者为c-MET变异。这些发现,都使得c-MET成为了研究人员开发癌症(尤其是非小细胞肺癌)靶向药物的热门靶点之一。
伯豪医学检验在2020年下半年参加中国肺癌罕见突变协作组(简称ROMA)组织的“罕见突变检测校准计划项目”,并满分通过,该项目以MET为靶点,以NGS平台为基础,也证明伯豪检验NGS检测能力及实力。
针对MET基因变异检测(含MET Exon14 shipping 突变及基因扩增分析),伯豪医学检验有多种肿瘤用药评估检测项目可供选择,分别运用NGS、FISH、IHC等多种方法提供检测服务(各方法可以相互印证,保证结果的准确性)以适应不同的临床需求,为正确地诊断、发现肺癌患者提供精准检测服务。
测序平台:
MET Exon14 shipping 突变分析
杂交平台:
MET基因扩增分析
NGS平台:
伯朗康/益12—肺癌靶向12基因 多基因药物评估
伯朗康/益24—肺癌靶向24基因 多基因药物评估
伯百康/益—精准肿瘤118基因 多基因药物评估
伯全康/益—精准肿瘤560基因 多基因药物评估
伯靶康/益—精准实体瘤52基因 多基因药物评估
参考文献:
Lu Shun, et al. Phase II study of savolitinib in patients (pts) with pulmonary sarcomatoid carcinoma (PSC) and other types of non-small cell lung cancer (NSCLC) harboring MET exon 14 skipping mutations (METex14+).2020 ASCO
Paik PK, et al. Response to MET inhibitors in patients with stage IV lung adenocarcinomas harboring MET mutations causing exon 14 skipping. Cancer Discov. 2015;5(8):842-849.